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近日,昆明医科大学第一附属医院孙杨、缪应雷教授团队联合香港中文大学于君教授团队、南京医科大学沈洪兵院士团队、上海百趣代谢组学技术研究中心杜杰研究员团队,以学校为第一单位在国际顶级期刊《cancer cell》(if=48.8)上发表了题为《integrative plasma and fecal metabolomics identify functional metabolites in adenoma-colorectal cancer progression and as early diagnostic biomarkers》的论文,并被选为该期封面文章。实现学校在三大科技期刊(cell、nature、science)之一cell的大子刊上发表重要研究成果的再次突破,标志着学校在科技创新赋能高质量发展方面取得新成效。

结直肠癌(crc)是全球癌症死亡的主要原因,多项研究表明微生物代谢物与结直肠癌密切相关,血液中的微生物代谢在结直肠癌和结直肠腺瘤(cra)患者中都有显著的变化。然而,目前尚不清楚在腺瘤至腺癌癌变过程中,粪便和血液代谢组是如何改变的,以及血液循环中的代谢物是否会影响crc的进展。

目前,结肠镜检查仍是结直肠癌诊断的标准方法,但其侵入性和较高的操作费用限制了其在大规模筛查中的应用。随着代谢组学分析技术的进步,多项研究表明粪便代谢物检测作为结直肠癌无创诊断的可行性。前期研究表示,粪便代谢物和细菌生物标志物的组合可以区分不同阶段的crc患者。同时,在相对小样本量的研究中,使用血液代谢物诊断crc也越来越被认可。然而,目前仍缺乏比较粪便和血液代谢物诊断性能的研究。

本研究探索了大规模队列中crc进展中的代谢组学特征,及代谢物在crc进展中的功能意义。本研究收集了来自4个独立队列的1251人的血液和粪便样本(crc 422例、cra 399例和健康受试者(nc)430例),包括来自发现队列的373份粪便和血浆样本,以及来自三个独立验证队列的878份血浆样本。通过代谢组学分析,确定了与nc相比、cra和crc的血浆代谢组均存在显著差异,且nc、cra和crc中存在差异的血浆代谢物变化具有一致性,特别是沿着腺瘤—癌变过程中的油酸富集和别胆酸消耗。油酸和别胆酸是结直肠癌进展的关键代谢物。油酸与crc细胞中的eno1受体结合,进而激活了致癌的pi3k/akt信号通路促进肿瘤生长;别胆酸与法尼醇x(fxr1)受体结合,进一步导致了crc中mapk信号通路的失活抑制肿瘤的生长。这些关键代谢物的作用通过crc细胞系、患者来源的类器官和小鼠模型得到证实,并对其潜在机制进行了后续研究。

该研究综合血浆和粪便代谢组学鉴定了17个腺瘤—结直肠癌进展中的功能性代谢物,并建立相应的诊断模型,能够以高灵敏度和特异性准确区分早期crc患者。

 

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