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昆明医科大学第三附属医院杨润祥团队发现营养制剂中胱/半氨酸通过激活mtorc1和清除ros促进结肠癌生长和耐药

2021年5月28日，昆明医科大学第三附属医院杨润祥教授和中科院昆明动物研究所陈策实研究员团队在signal transduction and targeted therapy上发表了题为cyst(e)ine in nutrition formulation promotes colon cancer growth and chemoresistance by activating mtorc1 and scavenging ros的最新原创性研究成果。该研究发现肠内外营养中的胱/半胱氨酸成分通过激活mtorc1促进结肠癌生长，同时还可通过合成gsh帮助消除ros促进结肠癌发生化疗抵抗，剥夺胱氨酸的饮食可抑制结肠癌移植瘤生长和增加对奥沙利铂的敏感性。

结直肠癌患者因肠道梗阻、癌性消耗和手术等因素常存在营养不良，肠内外营养在此类病人的营养支持治疗中具有重要作用；然而营养制剂中非必需氨基酸成分对肿瘤的影响尚缺乏充分研究。

该研究通过回顾性队列研究（n=1378）分析了肠外营养制剂中各氨基酸成分对消化道肿瘤病人生存的影响，并发现接受添加半胱氨酸肠外营养支持的消化道肿瘤病人，其总生存期较未添加者显著缩短（p <0.001）。一方面，胱氨酸在体外实验和免疫缺陷小鼠中均明显地促进了结肠癌的生长，其机制主要是通过抑制gcn2-atf4轴信号转导进而抑制sesn2转录，导致mtorc1激活；mtorc1抑制剂雷帕霉素或依维莫司可以阻断胱氨酸诱导的肠癌细胞增殖。另一方面，胱氨酸会诱导结肠癌细胞对奥沙利铂和伊立替康产生耐药，其机制主要是通过合成谷胱甘肽帮助清除化疗诱导产生的细胞毒产物活性氧，从而保护细胞免于化疗诱导的凋亡。本研究证实胱氨酸剥夺饮食可显著减缓小鼠结肠癌移植瘤的生长和增加对奥沙利铂治疗的敏感性，且不影响小鼠体重的正常增长。因此，胱氨酸可能是营养支持中影响结直肠肿瘤进展的关键氨基酸成分，限制营养制剂中胱氨酸的含量或可改善结肠直肠癌患者的生存。

该项工作昆明医科大学第三附属医院杨润祥教授和中科院昆明动物研究所陈策实研究员为本文的共同通讯作者，昆明医科大学博士研究生吴皎、刘思呈及md anderson癌症中心sai-ching jim yeung教授为本文共同第一作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。

论文

工作模式图

tpn,全肠外营养；nac , n-乙酰半胱氨酸；bso,丁硫氨酸；cpt-11,伊立替康；gsh,谷胱甘肽；ros,活性氧

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00581-9